【研究进展】徐卫华团队在昆虫发育机制研究中取得新进展

       昆虫非常聪明地在环境适宜的季节一代接一代地生长发育，扩大群体数目。一旦环境不利，立马停止生长发育。农业害虫棉铃虫，在春夏期间化蛹后大概2-3周就羽化为成虫进入繁殖阶段。但是幼虫在感受到秋季的短光照、低温信号后，化蛹后下调代谢活性，维持蛹的状态长达5个多月(即以蛹滞育的形态越冬，蛹期大大延长)。低代谢、抗逆性强、发育缓慢的滞育蛹可以平安度过寒冬的恶劣环境而生存下来，所以滞育和生命延长是同义词，昆虫是研究生命延长的很好模式物种。

       低氧诱导因子(HIF)是动物应对低氧环境时鉴定出来的重要转录因子，即感知了低氧的变化后，调节系列的相关基因表达以适应新的环境，HIF的工作已经能够回答动物在正常状态和低氧状态如何维持生命的机制。昆虫滞育个体的典型特征是呼吸速率低，这个线索提示我们HIF可能在滞育过程发挥重要作用。我们的前期工作揭示了上游信号活性氧(ROS) 通过CK2-MKP3-p38信号路径磷酸化HIF，然后入核发挥转录因子的作用。但是HIF调控的下游靶标基因仍不清楚，为此我们开展鉴定HIF靶标基因的工作。

       首先应用细胞解离技术，把棉铃虫脑分解为单个的细胞，然后用荧光标记线粒体的膜，根据荧光强度来统计脑细胞中线粒体的数量，结果发现滞育蛹脑中线粒体的数量比发育蛹明显要少，与过去证明滞育蛹脑代谢活性低是一致的。同时证明了ROS和HIF负调线粒体数量。

通过转录组测序，系统搜寻上调表达的候选基因，调查这些候选基因的发育表达是否符合HIF 的表达模式，最终找到了候选的靶标基因线粒体基质蛋白酶LON。

图3. HIF结合到蛋白酶LON启动子上调节它的表达

       无论体外还是体内实验，证明了HIF-1α特异性结合到LON启动子上的顺式元件(cis-element)是-CACGTT-，上调LON基因表达；进一步的实验证明蛋白酶LON可以和线粒体转录因子TFAM直接结合，然后降解线粒体转录因子TFAM，发挥蛋白酶LON的水解活性，这是调节线粒体丰度和代谢活性的关键因素。因为线粒体转录因子TFAM的功能是增加线粒体DNA的复制和相关基因的转录，一旦TFAM下调，线粒体的数量和活性就下调。所以，本项工作第一次报道了一个新的调节途径ROS-HIF-1α-LON-TFAM，它通过降低线粒体活性和数量，导致个体的代谢活性下调，进而诱导滞育、延长昆虫生命。

       2024年2月徐卫华教授团队在国际经典生物化学刊物Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research上发表了题为“The protease Lon prolongs insect lifespan by responding to reactive oxygen species and degrading mitochondrial transcription factor A” 的研究论文，揭示了低氧诱导因子HIF-1α如何发挥作用、诱导棉铃虫滞育和延长生命，核心创新点是HIF是通过ROS-HIF-1α-LON-TFAM这样一个新机制来延长生命，该研究获得国家基金委项目的资助。

      全文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2023.119648